第88章
单纯疱疹病毒感染
《哈里森感染病学（中文第1版）》节选
■定义
HSV的基因组为线状双链DNA分子（分子量约×10^6）编码90个以上的转录单元，有84个已鉴定的蛋白质。两种HSV亚型的基因组结构相似。HSV-1和HSV-2之间的总体基因组序列同源性约为50％，而蛋白质组同源性大于80％。然而，HSV-1和HSV-2蛋白特有的许多类型特异区域确实存在，其中许多区域似乎在宿主免疫中很重要。这些类型特异区域已被用于开发区分两种病毒亚型的血清学试验。而且，从这种模式可以推断出流行病学相关的来源，如性伴侣、母婴配对或参与共同来源暴发的人。病毒的外被是一层脂质膜（包膜），随着含DNA的衣壳通过宿主细胞的内核膜而获得。在衣壳和脂质双层膜之间的是被膜。目前大多数抗病毒药物干扰β蛋白，如病毒DNA聚合酶。病毒基因组是由一些神经元细胞维持在一种被称为潜伏期的抑制状态。潜伏期仅与有限数量的病毒编码RNA的转录有关，它解释了在感染性病毒不能分离的时候，神经组织中存在病毒DNA和RNA的原因。病毒从神经元中释放是一个复杂的过程，沿着神经元轴突的长度顺行转运。在实验动物中，紫外线、全身和局部免疫抑制以及皮肤或神经节的创伤与再激活有关。虽然已知某些病毒转录体是潜伏期再激活所必需的，但HSV潜伏期的分子机制尚不完全清楚，在神经元中中断或维持潜伏期的策略处于探索阶段。虽然潜伏期是每个神经元中病毒的主要状态，但HSV-1和HSV-2口腔和生殖道再激活的高频率表明，病毒很少在神经节组织的整个生物量内处于静止状态。最近的数据表明，HSV-2抗原经常脱落：大多数人感染HSV-2后有频繁的再激活，引起亚临床发作，持续2～4小时，并且宿主黏膜免疫系统可在发生临床再激活之前将病毒再激活包含在黏膜中。■发病机制在黏膜表面或磨损皮肤部位暴露于HSV允许病毒进入表皮和真皮细胞，并在其中启动病毒复制。HSV感染通常是亚临床获得。无论是临床的还是亚临床的，HSV感染都与足够的病毒复制有关，从而允许感觉神经末梢或自主神经末梢的感染。在人体中，病毒接种到外周组织后扩散到神经节的传播间隔尚不清楚。在感染的初始阶段，病毒复制发生在神经节和邻近的神经组织中。然后病毒通过外周感觉神经使得感染性病毒粒子离心迁移扩散到其他皮肤黏膜表面。最近的研究表明，在30％～40％的原发性HSV-2感染者中存在HSV病毒血症是另一种导致感染全身扩展的机制。两种病毒亚型在感觉神经节和自主神经节中的潜伏感染已被证实。原发病消退后，感染性HSV不能再从神经节培养；然而潜伏感染，如病毒DNA的存在所定义的，在初始感染的解剖区域中仍然存在于2％～11％的神经节细胞中。潜伏期重新激活的机制尚不清楚。越来越多的研究表明，宿主T细胞反应在神经节和外周黏膜水平影响了HSV再激活的频率和严重程度。此外，神经节中似乎存在潜在的病毒载量，与感染的神经元数量和再激活率呈正相关，但与存在的CD8+细胞数量呈负相关。尚不清楚重新激活刺激是短暂抑制这些免疫细胞，还是独立上调裂解基因的转录，或两者兼而有之。■免疫性宿主的反应影响HSV疾病的获得、感染的严重程度、对潜伏期进展的抵抗力、潜伏期的维持和复发的频率。抗体介导和细胞介导的反应在临床上都很重要。HSV的一些临床表现似乎与宿主免疫反应有关（如与复发性疱疹性角膜炎相关的基质混浊）。已证明表面病毒糖蛋白是介导中和和免疫介导细胞溶解（抗体依赖性细胞介导细胞毒性）抗体的靶点。然而，在人类中亚单位糖蛋白疫苗在减少感染方面基本上是无效的。感染性HSV-1和HSV-2的进入可抑制CD4+和CD8+T细胞的数条信号通路，导致其杀伤和影响其细胞因子分泌谱的功能损害。越来越多的证据表明，HSV特异性CD8+T细胞应答对于清除病灶中的病毒至关重要。频繁和长期HSV病变的免疫抑制患者中，针对HSV的功能性CD8+T细胞较少。病毒和宿主之间快速且持续的相互作用有助于解释任何个体发作之间临床疾病严重程度的变异性。宿主反应30～60分钟的差异可导致病毒水平～0倍的差异，并可确定疾病发作是亚临床还是临床发作。■流行病学血清流行病学研究已证实HSV在世界范围内感染。过去15年的研究表明，发展中国家的HSV-2流行率甚至高于发达国家。据估计，全球每年感染人数约为万。与发达国家一样，女性通过性行为获得HSV-2的比率以及血清学患病率高于男性。大多数这种HSV-2的获得先于HSV-1；目前发展中国家生殖器HSV-1的频率较低。HSV-1感染比HSV-2感染的频率更高且更早。到50岁时，90％以上的成年人都有抗HSV-1的抗体。在社会经济地位低的人群中，大多数人在30岁以前感染了HSV-1。直到青春期才常规检测HSV-2抗体。抗体流行率与以往的性活动相关，并且在不同的人群中差异很大。许多后续研究表明，偶发和（更重要的）流行的HSV-2感染均可提高HSV-1型的获得率。这种联系在发达国家和发展中国家的异性恋男女中得到了充分的证明。从流行病学角度来看，世界上HSV-2患病率高的地区，其区域内人群中具有较高的HSV-1发病率。此外，HSV-2通过性行为促进了低风险人群中HIV的传播，流行的HSV-2似乎使HIV的感染风险增加了7～9倍。数学模型表明，33％～50％的HSV-1感染可归因于HSV-2，无论在男男性接触者还是在撒哈拉以南非洲地区。一些研究表明，许多“无症状”生殖器HSV-2感染的病例实际上无法简单地认识，或局限于生殖道的解剖区域不易被看到。无症状血清反应阳性者在黏膜表面传播病毒的频率几乎与有症状者相同。HSV-2的大量携带者和来自生殖道的病毒频繁、无症状地再激活，导致了生殖器疱疹在世界各地的持续传播。HSV-2感染是HSV-1获得和传播感染的独立危险因素。HSV感染一年四季均有发生。接触有活动性溃疡损害的人或无感染临床表现但从皮肤黏膜表面脱落HSV的人可引起传播。生殖器皮肤和黏膜表面HSV再激活常见。采样频率影响检测频率。个体间再激活率差异很大。在HIV阳性患者中，低CD4+T细胞计数和高HSV-1载量与HSV再激活率增加相关。经PCR或培养测定，每日抗病毒治疗HSV-2感染可减少脱落率，但不能消除脱落。■临床表现HSV可从几乎所有的内脏和皮肤黏膜部位分离。HSV感染的临床表现和病程取决于受累的解剖部位、宿主的年龄和免疫状态以及病毒的抗原型。原发性HSV感染（即首次感染HSV-1或HSV-2，宿主在急性期血清中缺乏HSV抗体）常伴有全身症状和体征。与反复发作相比，同时累及黏膜和黏膜外部位的原发感染，其特点是症状持续时间较长，病毒可从病变处分离。潜伏期为1～26日（中位数6～8日）。两种病毒亚型均可引起生殖器和口腔面部感染，其表现在临床上难以区分。然而，感染再激活的频率受解剖部位和病毒类型的影响。生殖器HSV-2感染再激活率是生殖器HSV-1感染的2倍，其复发率是生殖器HSV-1感染的8～10倍。相反，口腔唇部HSV-1感染复发率高于HSV-2感染。无症状脱落率遵循相同的模式。口腔-面部感染牙龈口腔炎和咽炎是首发HSV-1感染最常见的临床表现，而复发性唇疱疹是再激活HSV-1感染最常见的临床表现。HSV咽炎和龈口炎通常由原发感染引起，最常见于儿童和年轻人。临床症状和体征包括发热、不适、肌痛、纳差、易怒和颈部淋巴结肿大，可能持续3～14日。HSV咽炎在临床上很难与细菌性咽炎、肺炎支原体感染和非感染性病因的咽部溃疡相鉴别。没有实质性证据表明，口唇部HSV感染再激活与症状性复发性咽炎相关。HSV在三叉神经节内的再活化可能与唾液中无症状的病毒排泄、口腔内黏膜溃疡、唇缘或面部皮肤外的疱疹性溃疡有关。HSV引起的口腔黏膜溃疡与口疮、外伤或药物引起的溃疡在临床上难以鉴别。在免疫抑制患者中，HSV感染可扩展至黏膜和皮肤深层。可能导致易碎、坏死、出血、剧烈疼痛和无法进食或饮水。HSV黏膜炎的病变在临床上类似于细胞毒性药物治疗、外伤、真菌或细菌感染引起的黏膜病变。持续性、溃疡性HSV感染是AIDS患者最常见的感染之一。HSV和念珠菌感染常同时发生。HSV-1和水痘-带状疱疹病毒（VZV）与Bell麻痹（面神经下颌部弛缓性麻痹）的病因有关。有些试验证实，立即开始抗病毒治疗，联合或不联合糖皮质激素，面瘫消退更快。然而，其他试验显示获益不大。生殖器感染首次发病的原发性生殖器疱疹的特点是发热、头痛、不适和肌痛。疼痛、瘙痒、排尿困难、阴道和尿道分泌物以及腹股沟淋巴结肿大是主要的局部症状。外生殖器广泛分布的双侧病变是其特征。损害可能存在于不同的阶段，包括水疱、脓疱或疼痛性红斑溃疡。生殖器疱疹的鉴别诊断见第35章。HSV-1和HSV-2均可引起有症状或无症状的直肠和肛周感染。HSV直肠炎通常与直肠性交有关。然而，在主诉无直肠性交的女性和男性中检测到亚临床肛周HSV排出。这种现象是由于之前生殖道感染在骶骨皮肤组织中建立了潜伏期，随后在肛周区域的上皮细胞中重新激活。这种再活化往往是亚临床的。广泛的肛周疱疹性病变和/或HSV直肠炎在HIV感染患者中很常见。疱疹性瘭疽疱疹性瘭疽：手指的HSV感染，可作为原发性口腔或生殖器疱疹的并发症出现，通过表皮表面的破损接种病毒或通过职业性或某些其他类型的接触直接将病毒引入手部。临床症状和体征包括突发水肿、红斑和感染手指的局部压痛。指尖水疱性或脓疱性损害与化脓性细菌感染病变难以区别。外伤性疱疹HSV可感染几乎任何部位的皮肤。摔跤运动员可发生胸部、耳部、面部和手部的皮肤黏膜HSV感染。摔跤过程中持续的皮肤创伤促进了这些感染的传播。最近的几次暴发表明了及时诊断和治疗以控制这种感染传播的重要性。眼部感染在美国，眼部HSV感染是角膜失明的最常见原因。HSV角膜炎表现为急性发作的疼痛、视物模糊、球结膜水肿、结膜炎和特征性的角膜树枝状病变。使用局部糖皮质激素可能会加重症状并导致眼部深层结构受累。清创、局部抗病毒治疗和/或犐犉犖治疗可加速愈合。脉络膜视网膜炎通常是播散性HSV感染的一种表现，可发生于新生儿或HIV感染患者。中枢和周围神经系统感染在美国，HSV占散发性病毒性脑炎病例的10％～20％。估计发生率约为每年2.3例/万人。全年均有病例分布，年龄分布呈双相性，高峰出现在5～30岁和50岁以上人群。其中HSV-1引起超过95％的病例。HSV脑炎的发病机制各不相同。在儿童和青年中，原发性HSV感染可导致脑炎；然而，大多数成人HSV脑炎患者在出现CNS症状之前，就有皮肤黏膜HSV-1感染的临床或血清学证据。在尸检时获得的脑组织中，甚至在健康成人中，通过DNA杂交已经证实了HSVDNA。因此，长期潜伏的中枢神经系统感染的再激活可能是HSV脑炎发生的另一机制。HSV脑炎的临床特征是急性发热和局灶性神经系统症状和体征，尤其是颞叶（图88-2）。HSV脑炎与其他病毒性脑炎、局灶性感染或非感染性过程临床上难以鉴别。尽管在大多数HSV脑炎病例中CSF和血清中HSV抗体滴度增加，但他们很少在发病后10日以内出现，因此，尽管在回顾时有用，但通常对建立早期临床诊断没有帮助。阿昔洛韦抗病毒化疗可降低HSV脑炎的死亡率。大多数权威机构推荐对怀疑为HSV脑炎的患者静脉给予阿昔洛韦，直到确诊或做出其他诊断。所有确诊病例均应接受静脉注射阿昔洛韦治疗（每日30mg/Kg，分3次给药，疗程14～21日）。治疗结束后，有报道发现脑炎的临床复发需要更多的治疗。因此，一些权威机构倾向于初始治疗21日，而许多机构则继续治疗直至HSVDNA从脑脊液中清除。即使接受治疗，神经系统后遗症也很常见，特别是年龄50岁以上的患者。▲来源于《哈里森感染病学（中文第1版）》第88章在因无菌性脑膜炎住院的患者中，3％～15％的患者脑脊液中检测到HSVDNA。HSV脑膜炎，通常见于原发性生殖器HSV感染，是一种急性、自限性疾病，表现为头痛、发热和轻度畏光，持续2～7日。脑脊液中淋巴细胞增多是其特征。对于频繁复发的HSV脑膜炎患者，每日抗病毒治疗可减少此类发作的发生。内脏感染内脏器官HSV感染通常由病毒血症所致，多器官受累常见。然而，有时HSV感染的临床表现仅累及食管、肺或肝。新生儿HSV感染在所有HSV感染人群中，新生儿（6周以下婴儿）内脏和/或CNS感染的发生率最高。若未经治疗，新生儿疱疹的总死亡率为65％；10％以下CNS感染的新生儿可发育正常。虽然皮损是疾病最常见的特征，但许多婴儿根本没有皮损，或只有在疾病的过程中才出现皮损。新生儿感染通常在分娩时接触受感染的生殖器分泌物而在围生期获得。婴儿先天性感染有被报道。妊娠期HSV在美国，约22％的孕妇和55％的非西班牙裔黑种人孕妇出现HSV-2血清阳性。然而，当接近分娩时获得感染（即既往HSV血清反应阴性的女性），围生期HSV母婴传播的风险最高。妊娠期首次发病感染对母婴的后果较为严重。妊娠晚期的母体内脏播散偶有发生，早产或胎儿宫内发育迟缓也是如此。妊娠期获得原发性疾病，无论是与HSV-1或HSV-2有关，都有经胎盘将病毒传播给新生儿的风险，并可导致自然流产，尽管这种结局相对少见。近足月感染HSV的女性母婴传播率（30％～50％）明显高于分娩时HSV-2再激活的女性（＜1％）。而且，在再激活过程中，HSV-1似乎比HSV-2更容易传播给新生儿。分娩时用宫颈阴道拭子分离HSV是造成产时HSV传播的最大危险因素（相对危险度＝）。由于剖宫产似乎是减少母婴传播的有效手段，应鼓励复发性生殖器疱疹患医院仔细检查外生殖器和子宫颈，并采集拭子样本进行病毒分离。没有病变证据的女性可进行阴道分娩。子宫颈或外生殖器出现活动性病变是剖宫产的指征。如果发生了首次暴露（例如，母亲HSV血清阴性或HSV-1血清阳性，并且分娩时发现分离株为HSV-2），许多权威机构将对婴儿静脉注射阿昔洛韦以进行抗病毒治疗。至少应立即从这些婴儿的咽喉、鼻咽、眼和直肠采集样本进行病毒培养和PCR，每隔5～10日采集1次。应及时评估嗜睡、皮肤损伤或发热。所有在分娩24小时后分离出HSV的婴儿均应接受推荐剂量的阿昔洛韦静脉给药。■诊断临床和实验室标准均可用于诊断HSV感染。当红斑基底上出现特征性多发性水疱时，可做出准确的临床诊断。然而，疱疹性溃疡可能与其他病因的皮肤溃疡相似。黏膜HSV感染也可表现为无皮肤损害的尿道炎或咽炎。因此，建议进行实验室检查以确诊并指导治疗。HSV感染最好通过实验室检测皮损刮片中的病毒、病毒抗原或病毒DNA来确诊。PCR检测HSVDNA是评估黏膜或内脏HSV感染最敏感的实验室技术，应在可行时使用。HSV在多种细胞培养体系中引起可辨别的细胞病变效应，这种效应在接种后48～96小时内即可被识别。所有检测方法的敏感性取决于病变的阶段（水疱性的敏感性高于溃疡性病变）、患者是否首次发病或疾病复发（首次发病的敏感性高于复发）以及样本是否来自免疫抑制或免疫功能正常的患者（免疫抑制患者中抗原或DNA较多）。全病毒抗原制剂的血清学试验，如补体结合、中和、间接免疫荧光、被动血凝、放射免疫分析和酶联免疫吸附试验，对区分未感染（血清阴性）者与既往HSV-1或HSV-2感染者是有用的，但不能可靠地区分两种病毒亚型。一些研究表明，以前未被发现的HSV-2感染者可被教导识别有症状的再激活。应告知HSV-2血清阳性的个体，在肉眼不可见的黏膜表面（如宫颈、尿道、肛周皮肤）或可能无临床症状的微小溃疡中，亚临床再活化的频率较高。感染在这些发作期间的传播已得到很好的证实。HSV-2血清反应阳性者应被告知亚临床排毒的高可能性，避孕套（男性或女性）可能在减少传播中发挥作用。▲来源于《哈里森感染病学（中文第1版）》第88章■预防通过抑制性抗病毒化疗和/或教育项目在人群基础上控制HSV疾病的努力，成功将其限制。屏障形式的避孕（特别是避孕套）降低了HSV感染传播的可能性，特别是在无症状病毒排泄期间。当出现病变时，尽管使用避孕套，HSV感染仍可通过皮肤接触传播。然而，现有的数据表明，坚持使用避孕套是降低生殖器HSV-2传播风险的有效手段。长期每日使用伐昔洛韦抗病毒治疗也可部分有效地减少HSV-2的获得，特别在易感女性中。目前没有伐昔洛韦与避孕套使用的疗效比较研究。大多数权威机构都建议采用这两种方法。预防HSV感染的疫苗需求很大，特别是考虑到HSV-2在增强HSV-1感染和传播方面的作用。相当一部分新生儿HSV病例可以通过减少妊娠晚期女性获得HSV来预防。新生儿HSV感染可由母亲近期内感染或已感染母亲分娩时感染再激活所致。因此，减少新生儿HSV的策略是复杂的。一些权威机构推荐对妊娠晚期感染HSV-2的女性给予阿昔洛韦或伐昔洛韦的抗病毒治疗，作为减少足月HSV-2再活化的手段。尚无数据支持该方法的有效性。此外，较高的治疗预防比使得其成为一种可疑的公共卫生方法，即使其可以降低HSV相关剖宫产分娩的频率。《哈里森感染病学（中文第1版）》
原文版面
医院“感染团队”翻译、上海科学技术出版社出版的《哈里森感染病学》中文第一版已于年6月正式出版
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